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殘余膽固醇，應(yīng)作為降脂靶點(diǎn)！多國(guó)學(xué)者發(fā)文建議

來(lái)源：本站 ?? 發(fā)布時(shí)間：2024-08-29? 點(diǎn)擊量：1

近日，有學(xué)者發(fā)文認(rèn)為，殘余膽固醇值得血脂管理指南重新評(píng)估，并應(yīng)將其列為新的治療靶點(diǎn)。
殘余膽固醇，是指除了高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）之外的其他膽固醇含量，即殘余膽固醇=總膽固醇-（HDL-C）-（LDL-C）。
殘余膽固醇包含了空腹?fàn)顟B(tài)下水解的極低密度脂蛋白（VLDL）和中密度脂蛋白（idl）中含有的膽固醇，以及餐后狀態(tài)下乳糜微粒殘留物中的膽固醇。
殘余膽固醇越來(lái)越被認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展的直接因素，也是心血管風(fēng)險(xiǎn)的一個(gè)額外標(biāo)記物。
之前本刊開(kāi)灤研究一項(xiàng)最新分析數(shù)據(jù)顯示，高殘余膽固醇不僅與心血管病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，也與全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，這種風(fēng)險(xiǎn)主要見(jiàn)于心梗和缺血性腦卒中。 
圖1 殘余膽固醇在動(dòng)脈粥樣硬化病理生理中的作用
流行病學(xué)調(diào)查和遺傳學(xué)研究支持殘余膽固醇與動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）之間的因果關(guān)系。
比如一項(xiàng)薈萃分析顯示，有冠狀動(dòng)脈疾病病史的患者中，殘余膽固醇水平最高者較最低者，有40%~79%的再發(fā)主要不良事件風(fēng)險(xiǎn)。
另一項(xiàng)納入杰克遜心臟4114例參與者、弗明翰后代隊(duì)列研究中818例參與者的研究顯示，殘余膽固醇水平與心梗、冠脈疾病死亡和血運(yùn)重建等冠心病事件呈線性相關(guān)。
而CGPS研究的一項(xiàng)分析顯示，降低 0.83mmol/l (32mg/dl)的殘余膽固醇水平可降低20%的再發(fā)主要不良心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。
殘余膽固醇水平對(duì)ASCVD事件的影響在亞洲人群也是一樣的。一項(xiàng)韓國(guó)研究對(duì)195萬(wàn)余既往無(wú)心血管病的2型糖尿病患者進(jìn)行了分析發(fā)現(xiàn)，殘余膽固醇最高四分位水平者缺血性腦卒中和心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)較最低四分位水平者增加了22%~28%。
還有研究對(duì)368萬(wàn)普通人群進(jìn)行的研究再次證實(shí)，殘余膽固醇是獨(dú)立于LDL-C或其他傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)因素的心血管風(fēng)險(xiǎn)因素。
最近的一項(xiàng)孟德?tīng)栯S機(jī)研究顯示，在958434名參與者中，超過(guò)1200萬(wàn)個(gè)與高水平殘余膽固醇相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性證明了殘余膽固醇與不良心血管事件之間的遺傳關(guān)聯(lián)。
上述研究均提示，終生保持較低的殘余膽固醇水平可能是可取的，這可能比控制LDL-C本身更有效地減少心血管事件。
如何管理殘余膽固醇？
生活方式改善很重要，如減重、規(guī)律運(yùn)動(dòng)、限制飲酒和避免使用高碳水化合物和果糖食物等。
之前一項(xiàng)隨機(jī)化試驗(yàn)顯示，參與者在接受健康的地中海飲食3個(gè)月和6個(gè)月后，對(duì)殘余膽固醇水平有直接影響。
PREDIMED試驗(yàn)顯示，不論LDL-C水平是否≤100 mg/dl，殘余膽固醇高于30 mg/dl會(huì)明顯增加主要不良心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。
目前，雖然尚無(wú)指南正式提出降低殘余膽固醇水平的推薦，不過(guò)2019年歐洲血脂管理指南建議，甘油三酯水平大于2.3 mmol/l(或200 mg/dl)的血脂異常高危患者接受藥物治療。
不過(guò)當(dāng)前支持針對(duì)富含甘油三酯脂蛋白水平升高的藥物干預(yù)以預(yù)防ASCVD的證據(jù)尚有限，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果也不一致。
美國(guó)的一項(xiàng)試驗(yàn)證實(shí)匹伐他汀和普伐他汀都能降低殘余膽固醇水平，其中匹伐他汀的降低幅度最大。
此外，ω-3 脂肪酸也被證明有助于降低高甘油三酯血癥患者的殘余膽固醇。
Volanesorsen是一種反義核苷酸藥物，能夠干擾mRNA到蛋白質(zhì)的翻譯，抑制ApoC-III的產(chǎn)生，調(diào)節(jié)甘油三酯水平，可用于家族性乳糜微粒血癥綜合征的治療。
APPROACH隨機(jī)試驗(yàn)顯示，每1-2周用一次volanesorsen，即可使家族性乳糜微粒血癥綜合征患者的甘油三酯水平降低77％，絕對(duì)降低超過(guò)1700 mg/dL。
Olezarsen靶向肝臟apoC3 mRNA，從而抑制apoC3的產(chǎn)生。Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，24周時(shí)甘油三酯平均降幅達(dá)66%，且患者的安全性和耐受性良好。而且研究還顯示，apo3、VLDL、非hdl - c和apoB水平顯著下降。
Olezarsen3期臨床試驗(yàn)顯示，與安慰劑相比，6個(gè)月時(shí)olezarsen(80 mg每月一次)組甘油三酯顯著降低；12個(gè)月時(shí)甘油三酯降低持續(xù)改善。
降脂新星PCSK9抑制劑也可降低殘余膽固醇水平，比如依洛尤單抗、阿莫羅布單抗。
研究者指出，隨著高甘油三酯血癥的流行，殘余膽固醇水平也水漲船高，但當(dāng)前指南中評(píng)估ASCVD風(fēng)險(xiǎn)未納入殘余膽固醇水平。在兒童、青少年或年輕時(shí)早期檢測(cè)并改善殘余膽固醇水平，有助于預(yù)防ASCVD，并將風(fēng)險(xiǎn)降至最低，不過(guò)仍需開(kāi)展大量研究來(lái)完善治療。
來(lái)源：
[1]Raggi P, Becciu ML, Navarese E. Remnant cholesterol as a new lipid-lowering target to reduce cardiovascular events. Curr Opin Lipidol. 2024 Jan 24.
[2]李旭陽(yáng)，楊爽，郭子墨，等. 富含甘油三酯的脂蛋白中的膽固醇對(duì)心血管疾病及全因死亡的影響. 中國(guó)循環(huán)雜志, 2022, 37: 920-927. DOI: 10.3969/j.issn.1000-3614.2022.09.009.
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